Vor dem mächtigen Atztekenreich gab es auf dem Gebiet des heutigen Mexiko mindestens drei große Zivilisationen - Mayas, Olmeken und später die Tolteken. Von 1519 - 1521 kämpften die Atzteken gegen Spanier unter Hernando Cortés, wurden schliesslich aber besiegt. Spanien regierte Mexiko im Rahmen des Vizekönigreich Neuspanien für die nächsten 300 Jahre, bis am 16 September 1810 die ersten Mexikaner revoltierten. Im Jahr 1821 errang Mexiko seine Unabhängigkeit.

Von 1821 bis 1877 gab es zwei Kaiser, mehrere Diktatoren und Präsidenten, jede Regierung war nur durchschnittlich neun Monate im Amt. Mexiko verlor Texas (1836) und nach der Niederlage im Krieg gegen die USA (1846 - 1848) mit dem Vertrag von Guadeloupe Hidalgo auch ein Gebiet, auf dem sich jetzt Kalifornien, Nevada und Utah, der grösste Teil von Arizona, New Mexico, Wyoming sowie Teile von Colorado befinden. In 1855 begann der indianische Patriot Benito Juárez eine Reihe von Reformen, einschließlich der Enteignung der katholischen Kirche, die grosse Ländereien besass. Der folgende Bürgerkrieg wurde durch die französische Invasion in Mexiko (1861) und der Krönung von Maximilian von Österreich als Kaiser (1864) unterbrochen. Er verlor seine Macht jedoch bald und unter Juárez hingerichtet. 1867 wurde Juarez wieder zum Präsidenten.

Die Jahre nach dem Sturz des Diktators Porfirio Díaz (1877-1880 und 1884-1911) waren von blutigen politisch-militärischen Auseindersetzungen mit den USA geprägt, die ihren Höhepunkt in der erfolglosen US-amerikanischen Jagd nach dem Revolutionär Pancho Villa in Nord-Mexiko (1916 - 1917) fanden. Nach einem kurzen Bürgerkrieg im Jahr 1920 erlebte Mexiko einen Zeitraum von schrittweisen landwirtschaftlichen, politischen und sozialen Reformen. Die von revolutionären und reformistischen Politikern aus Nord-Mexiko geprägte Partido Nacional Revolucionario (PNR; Nationale Revolutionäre Partei) wurde im Jahre 1929 gegründet. Sie war während des 20. Jahrhunderts in Mexiko die bestimmende Macht, 1946 wurde sie in "Partido Revolucionario Institucional (PRI, Institutionelle Revolutionäre Partei) umbenannt. Die Beziehungen zu den USA wurden im Jahr 1938 gestört, als alle ausländischen Ölquellen enteignet wurden, 1941 wurde eine Einigung zur entschädigung getroffen.

Nach dem zweiten Weltkrieg konzentrierte sich die Regierung auf das Wirtschaftswachstum. Mitte der 1970er Jahre, unter Präsident José López Portillo, wurde Mexiko zu einem wichtigen Erdölproduzenten. Bis zum Ende von Portillo Amtszeit häufte Mexiko jedoch eine riesige Auslandsverschuldung an, da die Regierung trotz der Erdöleinnahmen zuviel Geld lieh. Nach dem Zusammenbruch der Ölpreise im Jahr 1986 fielen auch  Mexikos Exporterlöse. Im Januar 1994 trat Mexiko in die Nordamerikanische Freihandelszone (NAFTA) ein, im Januar 1996 wurde das LAnd ein Gründungsmitglied der Welthandelsorganisation (WTO).

Im Jahr 1995 versicherten die USA, den Zusammenbruch von Mexikos privaten Banken zu verhindern. Im Gegenzug erhielten die USA praktisch ein Vetorecht über Mexikos Wirtschaftspolitik. In den Wahlen von 1997 (Beobachter nannten sie die freiesten Wahlen in Mexikos Geschichte) verlor die PRI verlor die Kontrolle über Mexiko-Stadt. Um die Demokratie zu stärken, erklärte Präsident Ernesto Zedillo im Jahr 1999, dass er den nächsten Präsidentschafts-Kandidaten der PRI nicht persönlich auswählen werde. Einige Monate später fanden in Mexiko die ersten Präsidentschaftsvorwahlen statt. Sie wurden vom ehemaligen Innenminister Francisco Labastida, Zedillos engsten Verbündeten, gewonnen.

In den Wahlen am 2. Juli 2000 verlor die PRI nach 71 Jahren Einparteienherrschaft die Macht im Land. Der neue Präsident, Vicente Fox Quesada von der konservativen Partei der Nationalen Aktion (PAN), versprach eine Steuerreform, eine Reform des Rechtssystems und eine Machtverringerung der Zentralregierung. Bis zum Jahr 2002 hatte Fox nur wenig von seinem ehrgeizigen Reformprogramm umgesetzt. Bei den Parlamentswahlen 2003 wurde die Unzufriedenheit mit Fox offensichtlich, die PRI erholte sich von der vorangegangenen Wahlschlappe.

Im Jahr 2004 führte eine zweijährige Untersuchung zum "schmutzigen Krieg", den in Mexikos autoritäre Regierung in den 1960er und 1970er Jahren gegen ihre Gegner führte, zu einer Anklage gegen den ehemaligen Präsidenten Luis Echeverría. Er ordnete 1971 die Beschiessung einer Studentendemonstration an. Diese Anklage wurde später jedoch fallengelassen.

Im Jahr 2005 liess sich Andrés Manuel López Obrador, der populäre Bürgermeister von Mexiko-Stadt, als Präsidentschaftskandidat für die linke Partei der Demokratischen Revolution aufstellen. Es schien wahrscheinlich, dass López Obrador die Partei des zutiefst unpopulären Amtsinhaber Vicente Fox schlagen wird. Im Oktober 2005 wurde jedoch Felipe Calderón und nicht der von Fox ausgewählte Nachfolger unerwartet der Präsidentschaftskandidat der Partei der Nationalen Aktion (PAN). Im Frühjahr 2006 hatte Felipe Calderón in den Meinungsumfragen zu López Obrador aufgeschlossen. In der Wahl im Juli 2006 erhielt Calderón 35,9 % der Stimmen, eine hauchdünne Mehrheit gegenüber López Obrador, der 35,3 % erhielt. López Obrador zweifelte die Wahl an, aber am 28. August lehnte Mexikos oberstes Gericht die Betrugsvorwürfe ab. Diese Entscheidung wurde von massiven Protesten der PAN-Anhänger begleitet. Am 1. Dezember 2006 schwor Calderón den Amtseid.

Am 26. Februar 2008 wurden neue Vorschriften erlassen, die das Rauchen in öffentlichen Räumen beschränken. Verstöße werden mit hohen Geldstrafen und bis zu 36 Stunden Gefängnis bestraft. Die Regierung berichtete, dass durch Rauchen bedingte Krankheiten im Gesundheitswesen von Mexiko jährliche Kosten von 642 Millionen US-Dollar verursachen.

Im Mai 2008 gab der Generalstaatsanwalt Eduardo Medina Mora bekannt, dass seit dem Amtsantritt von Präsident Calderon mehr als 4.000 Menschen durch drogenbedingte Gewalt getötet wurden, 1.400 von ihnen allein im Jahr 2008.
Im August 2008 demonstrierten in ganz Mexiko Hunderttausende für die mehr als 2.700 Menschen Toten und 300 Entführten, die seit Januar 2008 Opfer drogenbedingter Gewalt wurden. Bis zum 2. Dezember 2008 stieg die Zahl der Morde auf 5.376, ein Anstieg von 117% zum letzten Jahr. Allein im November 2008 gab es 943 drogenbedingte Morde.
Im Dezember 2008 unterstützten die USA Mexiko im Kampf gegen die Drogenkartelle (sogenannte Merida-Initiative), indem sie 197 der 400 Millionen US-Dollar Kosten übernahmen.